附庸第三病院脑病中心皆集香港汉文大学揭示多发性硬化髓鞘再生贫困新机制
【中山大学】
中大新闻网讯（通信员赵宜鹏、言诚开、陈晨）近日，附庸第三病院脑病中心邱伟团队皆集香港汉文大学刘晓东团队在海外期刊Nature Communications（中科院一区）发表题为 “Astrocyte Derived Clusterin Disrupts Glial Physiology to Obstruct Remyelination in Mouse Models of Demyelinating Diseases”的筹画论文。
多发性硬化（MS）是西方东谈主群最为常见的神经系统疾病之一（>1/10000患病率），而东方东谈主群相对稀有（<1/10万患病率），2018年中国官方将其列为荒原病。MS为一种经典的免疫介导的脱髓鞘疾病。泛泛情况下，机体具备自我诞生功能，大致促使少突胶质前体细胞（OPC）分化成少突胶质细胞（OL）并坐褥髓鞘从而诞生毁伤；然而在慢性病程中，髓鞘再生经过常受窒碍，导致MS患者病情恶化进展。
CLU在MS患者及动物模子脑组织中抒发
MS患者标本团结已公诱惑表的测序数据夸耀，星形胶质细胞（AST）在活跃的病灶区域呈现显赫的Clusterin（CLU）高抒发。另外，在EAE和LPC携带的脱髓鞘模子病灶中，也不雅察到AST细胞CLU抒发上调。且EAE中CLU抒发水平与EAE残疾评分存在显赫关联。然而，在铜腙携带的非炎症脱髓鞘模子中，并未出现CLU抒发上调。解释，CLU仅在“炎性”脱髓鞘环境中AST细胞的特异性上调（图1、图2）。
CLU可扼制AST细胞灭亡髓鞘碎屑功能
通过RNAseq，筹画东谈主员探究了CLU对AST细胞增殖和功能影响。期骗体内、外增殖施行，筹画东谈主员告成考证了CLU对AST细胞增殖的促进作用。另一方面，体外实考阐述CLU可扼制AST细胞的髓鞘灭亡功能（图3）。因此，CLU在神经系统中对AST起进击作用。
CLU可毁伤OL和OPC并导致髓鞘缺失
通过RNAseq，筹画发现 CLU在3h即可显赫下调与OPC分化及髓鞘形成素雅关联的基因抒发。在24h刺激后， CLU涌现与Pi3k-Akt信号通路扼制素雅关联。筹画东谈主员进一步行体外刺激施行，阐述CLU会导致OPC的分化与训练相等，同期不雅察到其增殖才能下落和凋一火率高涨。
基于NG2-CreERT2:: taumGFP论说小鼠的施行模子，筹画东谈主员不雅察到外源性CLU的捏续泵入会导致GFP+重生髓鞘减少，以及髓鞘厚度的显赫缩小。此外，期骗Cre-DIO系统在AST过抒发CLU后，也不雅察到交流成果。总而言之，在病理情景下，AST分泌的CLU会对OPC和OL酿成毁伤（图4、图5）。
CLU对OL和OPC的毁伤由VLDLR介导
筹画发现OL和OPC捏续踏实地抒发VLDLR，而AST细胞则主要抒发ApoER2受体。筹画东谈主员进一步秉承NG2初始子慢病毒介导的特异性敲低时代，针对NG2+ OPC细胞中的VLDLR进行敲低操作。成果标明，VLDLR敲低后，OPC中的EDU+细胞比例显赫加多，而CC3+细胞比例显赫缩小。因此，VLDLR的减少不错灵验缓解CLU对OPC的毁伤作用。
Pi3k-Akt通路是CLU携带OPC毁伤的进击机制
在体外施行中，筹画东谈主员通过测序揭示CLU对Pi3k-Akt通路的扼制作用。随后，通过秉承缓释泵系统为外源性CLU涌现小鼠诀别打针了Akt清脆剂SC79与拮抗剂MK2206。成果发现SC79大致部分逆转由CLU涌现引起的OL和OPC数目减少；MK2206则加重OL和OPC的损害。因此，CLU通过扼制Pi3k-Akt通路，导致了OL和OPC的毁伤。
附庸第三病院CLU敲低与敲除可普及小鼠脱髓鞘病灶的髓鞘诞生
期骗佩带shCLU的AAV敲低小鼠胼胝体区的CLU抒发，或借助GfaABC1D-Cre-EGFP特异性地敲除CLUfl/fl小鼠胼胝体区AST细胞的CLU。随后，对这些小鼠成立LPC脱髓鞘模子。成果夸耀CLU敲低与敲除显赫普及了LPC脱髓鞘病灶区域内OPC和OL细胞数目和髓鞘厚度。筹画东谈主员进一步构建了ALDH1L1-CreERT::CLUfl/fl条款敲除小鼠，并进行EAE造模。成果夸耀，条款敲除小鼠相较于对照组透透露较低的疾病发病水平，且其脊髓病灶中的OPC的凋一火现象有所缓解。教唆AST细胞上CLU的敲除可能具有髓鞘保护效应（图6、图7）。
本筹画揭示了AST在病理免疫情景下（如MS/EAE）促进CLU抒发，CLU通过作用于OPC的VLDLR受体，扼制Pi3k-Akt通路，最终毁伤OPC和窒碍髓鞘再生的要津机制。同期，该筹画阐述了，MS中髓鞘毁伤及再生受阻的新机制，为MS预后判断提供了新的生物标记物，同期为MS调整提供了全新的靶点和标的。
附庸第三病院脑病中心陈晨博士、舒崖清副考验、言诚开博士后为共同第一作家；脑病中心邱伟考验、秦峰主任大夫，香港汉文大学刘晓东考验为共同通信作家。该筹画取得了陆军军医大学梅峰、海南省东谈主民病院黄仕雄、广东三九脑科病院王展航等各人的守旧。
原文延续：https://www.nature.com/articles/s41467-024-52142-7
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